Уроженец Рок-Айленда, штат Иллинойс, Фрэнсиз Клей уже в 14 лет начал профессионально выступать как барабанщик: играл в цирках и на прогулочных речных пароходах. Стиль тяготел к легкому джазу. В 1941 году собрал свой ансамбль, с которым проработал 3 года: Francis Clay and His Syncopated Rhythm. Он отличался и организаторскими, и педагогическими способностями, и очень скоро начал работать не только в звукозаписывающих студиях, но и управлять концертным агентством. Кроме того, давал музыкальные уроки. Первый серьезный опыт исполнения блюза – с легендарным ныне George "Harmonica" Smith в конце 40-х. В 50-х он играл Brother Jack McDuff, виртуозом органа Хэммонд Би-Три. А в 1957-м пришел в блюз всерьез и надолго, став на четыре года участником Muddy Waters Band. Среди серии шедевров, в записи которых он принимал участие – бессмертная версия Мадди Уотерса песни Got My Mojo Workin'. В 1962 году она покинул блюз-бэнд Мадди Уотерса, чтобы поработать последовательно с James Cotton, Otis Rush и Buddy Guy. Затем на два года вернулся к Мадди Уотерсу. Позже работал почти со всеми представителями блюзовой "элиты" того времени: Lightnin' Hopkins, John Lee Hooker, Jimmy Reed, Otis Spann, Shakey Jake, Victoria Spivey, Sunnyland Slim, Big Mama Thornton и многими другими.

Среди классических альбомов, в которых звучит его игра: Muddy Waters "Live At Newport" и "Sings Big Bill Broonzy"; Otis Spann "The Blues Is Where It's At"; James Cotton "Pure Cotton"; John Lee Hooker "Live At Cafe Au-Go-Go" и многие другие. Воистину, есть, чем гордится!

Удалился от активной профессиональной деятельности и уехал из Чикаго из-за болезни ног. В 80-е и 90-е часто появлялся в клубах и на блюз-фестивалях, где его по праву чествовали как участника многих главных блюзовых событий второй половины ХХ века. Последний диск с его участием – это гостевое появление в альбоме Johnny Dyer "Rolling Fork Revisited".

Он ушел из жизни 23 января 2008 года, на 85-м году жизни.